Мікробіом і ПТСР: науковці УжНУ шукають ключ до психологічного відновлення після війни
У час, коли українське суспільство переживає безпрецедентні психологічні виклики, науковці шукають ефективні шляхи допомоги тим, хто зазнав травматичного досвіду війни. Одним із таких напрямів є вивчення ролі мікробіому в розвитку та подоланні посттравматичних стресових розладів. Про інноваційний науковий проєкт «Інноваційні підходи до аналізу і корекції мікробіому в діагностиці, профілактиці та лікуванні посттравматичних стресових розладів», що реалізується в Ужгородському національному університеті, розповідає його керівниця — професорка, докторка біологічних наук Надія Володимирівна Бойко.
— Протягом багатьох років ви проводите дослідження, засновані на аналізі мікробіому. Що ж до діагностики, профілактики й лікування посттравматичних розладів — це, безперечно, актуальна тема для українців нині. Тож розкажіть, будь ласка, про шлях, який передував початку цього проєкту.
— Так, усе розпочалося для мене досить давно — ще тоді, коли я працювала в Пенсільванському університеті як візитуючий професор і більшість часу присвячувала дослідженню слизових оболонок. Це була робота з мікробіологічними агентами — ще до того, як світ побачив Human Microbiome Project. Ми вивчали оральну толерантність, тобто здатність імунної системи не реагувати надмірно на нешкідливі антигени. Іншими словами, ми досліджували молекули — складові компоненти харчування, — і реакцію на них кишкових мікроорганізмів. Тоді дослідження проводили в гнотобіотичних умовах із використанням нокаутних тваринних моделей (мишей), фрагментів тканин тощо, і з’ясовували, яку саме імунну відповідь викликає кожен компонент. Так ми дійшли висновку, наскільки важливим є розуміння механізмів взаємовпливу цілого пулу імунних клітин нашого організму з мікроорганізмами та харчовими антигенами. Цей досвід зрештою привів мене до створення Центру молекулярної мікробіології та імунології слизових оболонок в УжНУ після мого повернення зі США.
До дослідження власне мікробіому ми прийшли тоді, коли розпочали роботу в клінічних дослідженнях і когортних проєктах. Перший із них стартував у 2009 році. Ми досліджували традиційну їжу, її мікро- й макроелементи, білки, вітаміни, а також те, як вони впливають на мікроорганізми, наш організм і яку імунну відповідь формують.
Посттравматичний стресовий розлад опинився в полі нашої уваги через воєнні дії в країні. В останні роки ми виявили різні композиції мікроорганізмів кишечника людини, іншими словами — діагностичне співвідношення ключових представників кишкового мікробіому, що дає змогу проводити цілеспрямовану корекцію для запобігання набору надмірної ваги, метаболічним розладам і розвитку цукрового діабету другого типу. Адже зміни у кишковій мікробіоті можуть стати тригером виникнення захворювань, пов’язаних із метаболічними порушеннями. Порушення мікробіому безпосередньо впливає на розвиток атеросклерозу. Саме цій темі були присвячені дисертаційні роботи та інші наукові дослідження моїх теперішніх колег — Тамари Мелешко, Олександри Паллаг, Світлани Бурмей.
Атеросклероз, як відомо, тісно пов’язаний із серцево-судинними захворюваннями. Ми розглядаємо мікробіом як потенційний предиктор, який можна скоригувати пробіотиками, препаратами або індивідуальним харчуванням. Таке коригування здатне запобігти розвитку серцево-судинних хвороб. Тому ми завжди підтримували тісну клінічну співпрацю з лікарями Тарасом Чендеєм, Василем Логойдою та Миколою Рішком. Нами вперше проведено когортне дослідження орального і кишкового мікробіому українців та його зв’язку з процесами бляшкоутворення при атеросклерозі.
Звичайно, проблема атеросклерозу та інших захворювань не відійшла на другий план. Проте з початком повномасштабного вторгнення ми чітко усвідомили, що необхідно зосередити увагу на стресі та психологічних травмах. Варто зазначити, що наявність травматичного досвіду ще не означає обов’язкового розвитку посттравматичного синдрому — це трапляється лише приблизно у 10% людей, якщо процес не зупинити вчасно. У світі часто недооцінюють саме фізіологічний компонент цього стану.
Безперечно, людина, яка пережила психологічну травму внаслідок воєнних дій, потребує допомоги клінічних і соціальних психологів. Однак, говорячи про реабілітацію, не можна забувати, що, крім фізичної чи психологічної, існує ще й фізіологічна реабілітація. Йдеться про ті процеси, які ми не контролюємо свідомо, оскільки вони не пов’язані безпосередньо з центральною нервовою системою, а залежать від підсвідомих механізмів. І саме тут велику роль відіграє мікробіом.
— Чи вже є у світі певні напрацювання, які підтверджують зв’язок мікробіому з посттравматичним стресовим розладом?
— Так, з’являються нові дослідження, що підтверджують зв’язок мікробіому з різними психоневрологічними станами, зокрема з аутизмом. Водночас на основі доказової медицини ми поки що не можемо стверджувати, що існує певний тип мікробіому, який безпосередньо спричиняє розвиток цього розладу, або що вже відомо, як його запобігти. Це відносно новий напрям досліджень, який активно розвивається, тож значні відкриття ще попереду.
Коли ми розпочали роботу над проєктом, вивчали публікації ізраїльських учених. Як відомо, війна в Ізраїлі триває з різною інтенсивністю вже багато років. Ізраїльські дослідники досліджували мікробіом саме своїх військовослужбовців. Ми ж вирішили піти далі — врахувати не лише результати аналізів військових, а й цивільних з окупованих територій, а також внутрішньо переміщених осіб, адже у них також може бути діагностований посттравматичний стресовий розлад. Згодом ми усвідомили, що це може стосуватися й мешканців відносно безпечних регіонів країни, адже навіть якщо ми не бачимо бойових дій безпосередньо, то постійно перебуваємо у полі тривожних новин, хвилюємося за рідних і близьких, які можуть служити у війську. Такий тривалий стрес також може спричинити розвиток посттравматичного синдрому.
Коли ми досліджували атеросклероз, одне з найнеочікуваніших відкриттів полягало в тому, що порушений мікробіом напряму корелює з рівнем хронічної тривожності. Саме тоді ми вирішили адаптувати підхід ізраїльських колег, які аналізували зразки слини, щоб визначити можливі тригери розвитку посттравматичних стресових розладів. Їм вдалося ідентифікувати ці маркери для своєї когорти, однак нам потрібні біомаркери саме для української популяції. До того ж питання цільової корекції кишкового мікробіому залишалося відкритим.
У світі мікроорганізмів, як і у світі людей, усе відносно. Неможливо однозначно сказати, що якийсь мікроорганізм є «хорошим» чи «поганим» — його роль залежить від того, де саме він перебуває в організмі. В одному середовищі він може бути корисним, а в іншому — шкідливим. Те саме стосується й індивідуальних особливостей людини: у вашому організмі мікроорганізм може проявляти себе інакше, ніж у моєму. Саме тому ми потребуємо переходу від класичної до індивідуалізованої медицини. Наш Центр доводить це не на словах, а на ділі — адже індивідуальна медицина вже стає доказовою. Ми працюємо у форматі 3-П — превентивної, прогнозованої та персоніфікованої медицини.
Спираючись на дослідження ізраїльських колег, ми також розпочали вивчення зразків слини. Проте важливо не лише те, з яких ніш досліджується мікробіом, а й яка методика його тестування: на якість аналізу впливають чистота виділеної ДНК, глибина секвенування, рівень похибки, бібліотеки, використані в біоінформатиці, та інтерпретація даних. Ми взяли їхній проєкт за модель, але розробили власну систему аналізу. Головна мета нашої роботи — визначити біомаркери, що допоможуть своєчасно виявити й попередити розвиток посттравматичного стресового розладу, а якщо цього уникнути неможливо — знайти найефективніші способи лікування.
— На якому етапі зараз перебуває ваш проєкт? Що вже вдалося зробити?
— Зараз ми приблизно на середині проєкту. Ми розпочали роботу тоді, коли почалася війна. Не чекаючи результатів конкурсу чи підтвердження гранту, просто працювали. І ми не є винятком — сьогодні кожен намагається робити все, що може, там, де він потрібен, задля допомоги й перемоги. Тому я навіть не пригадую точної дати початку. Формально це був 2024 рік, але перші кроки ми зробили ще 2022-го. Обстеження людей розпочалося, здається, у 2023-му. Це були військовослужбовці, внутрішньо переміщені особи з діагностованим ПТСР, а також ті, хто зазнав травми, але не звертався до лікарів для офіційної діагностики. Ми також сформували контрольну групу людей без ПТСР для порівняння результатів.
Спочатку ми досліджували мікробіоту — це не генетичний, а культуральний мікробіологічний аналіз (культуроміка). Одразу визначали антибіотикорезистентність і персоніфіковано підбирали фармабіотики. Зараз ми проводимо секвенування перших 200 проб, частина яких перебуває на стадії інтерпретації. У результаті ми виокремимо маркери, щоб створити діагностичну тестову систему. Це мають бути ті мікроорганізми, які стабільно виявляються у слині або в кишечнику людей із ПТСР. Отже, наше перше завдання — знайти мікроорганізми, які є тригерами, тобто пусковими механізмами появи ПТСР. Наступне завдання — змінити діагностичне співвідношення, відкоригувавши його у бажаному напрямі. Ми не використовуємо принцип антибактеріальної терапії — тобто не прагнемо знищити або повністю видалити небажані мікроорганізми. Навпаки, визначивши діагностичне співвідношення, намагаємося максимально точно його відрегулювати.
Мікроорганізми напряму пов’язані з нашим психологічним станом. Дуже часто препарати, які застосовують для його регулювання, називають психобіотиками. Вони можуть впливати на продукцію серотоніну, дофаміну, гамма-аміномасляної кислоти — тобто сприяти відновленню психологічного балансу.
Водночас ми прагнемо, щоб наше дослідження було корисним і для мирного населення. Адже війна, я сподіваюся, колись закінчиться, і тоді нам потрібно буде думати про психологічне відновлення всього суспільства. Хотілося б, щоб ми не обмежувалися лише запобіганням ПТСР, а розглядали також інші нейророзлади — аутизм, синдром емоційного вигорання, депресію, деменцію, хвороби Альцгеймера й Паркінсона.
— З якими фахівцями ви співпрацюєте в межах проєкту?
— Нашими колегами в проєкті є, передусім, спеціалісти з ІТ-складової. Над її вдосконаленням працюють Павло Федорко та Михайло Клименко. Для проєкту ми використовуємо вже напрацьований нами в “Едієнс” алгоритм індивідуальної корекції мікробіому та базу даних біологічно активних речовин. Тобто ми поєднуємо інформацію про харчування й мікроорганізми, але доповнюємо її новими даними когортних досліджень.
Також із нами співпрацюють Василь і Слава Кручаниці з Обласної психіатричної лікарні, розташованої в Ужгороді. Саме туди надходять військові з діагностованим ПТСР. Ми налагодили співпрацю з Ужгородською міською багатопрофільною клінічною лікарнею — завдяки підтримці головного лікаря Олега Голуба та медичного персоналу ця робота стала можливою. Ми уклали офіційну угоду, адже без участі клініцистів неможливо провести якісне дослідження.
У травні ми підписали договір про наукове співробітництво з Державною установою «Національний інститут терапії імені Л. Т. Малої НАМН України» (м. Харків) в особі професора Олени Колеснікової. До нашої когортної вибірки входять військовослужбовці та внутрішньо переміщені особи з діагностованим ПТСР. Вибір саме Харкова зумовлений кількома чинниками. По-перше, регіон є прифронтовим і має високу концентрацію людей, які зазнали бойового або психологічного стресу, що робить цю когорту особливо релевантною для досліджень ПТСР. По-друге, Інститут терапії імені Л. Т. Малої має потужну клінічну базу та досвід у психосоматичній медицині й біохімічних дослідженнях, що забезпечує комплексний підхід до оцінки стану пацієнтів. По-третє, співпраця з харківськими науковцями дає можливість поєднати клінічний досвід із нашими лабораторними методами аналізу мікробіому, щоб отримати доказові дані щодо біомаркерів стрес-асоційованих порушень.
Наші колеги не отримують фінансової винагороди, але допомагають нам із набором матеріалу. Ми також співпрацюємо з Львівським національним медичним університетом імені Данила Галицького, адже всі мікроорганізми функціонують у контексті імунної системи. На жаль, в нашому університеті поки що немає приладу проточної цитофлуориметрії, тому ми реалізуємо цей комплексний проєкт разом із львівськими колегами, які визначають клітинний імунітет.
Це надзвичайно важливо, адже цьогоріч Нобелівську премію присудили саме за відкриття Т-регуляторних клітин, що запобігають або модулюють хронічне запалення. Львівські колеги — Валентина Чоп’як і Ірина Кріль — визначають ці клітини, їхнє співвідношення, тобто досліджують клітинний імунітет крові, тоді як мукозальний імунітет (слизових оболонок кишечнику) вивчається у нас.
Безпосередню щоденну роботу в проєкті виконують Олександра Паллаг, Світлана Бурмей та Леся Юсько. Олександра Паллаг є відповідальною виконавицею проєкту, тому на неї припадає найбільше навантаження — від практичних завдань до звітності.
Окремо варто згадати математичну складову: створений Володимиром Дробничем алгоритм наразі переноситься у хмарний сервіс. Ми прагнемо, щоб проєкт не обмежувався лише Закарпаттям, адже країна велика, і нам важливо охопити якомога ширше коло учасників. Паралельно ми беремо участь у кількох європейських проєктах, покликаних змінити підходи до навчання медиків, зокрема у сфері харчування. Це надзвичайно важливо, адже часто навіть реабілітологи недооцінюють вплив фізіологічних факторів на психічне здоров’я.
— Чи можна говорити про якісь проміжні результати?
— Звичайно, можна. Ми дотримуємося підходу, за якого один–три дисертаційні проєкти закріплюються за основним науковим напрямом, що забезпечує системність і сталість наших досліджень.
У межах проєкту продемонстровано потенціал прототипу пристрою для цифрової обробки мазків слини з метою експрес-діагностики посттравматичного стресового розладу (ПТСР), розробленого в межах дисертаційного дослідження аспіранта Святослава Боршоша. Цей підхід поєднує мікробіомний аналіз з інноваційними цифровими технологіями, сприяючи впровадженню принципів персоналізованої медицини у діагностику психоемоційних розладів.
Аспірант Максим Івашко на поточному етапі досліджує метаболічні профілі вже відібраних психобіотиків, вивчаючи їх біоактивність і вплив на мікробіом. Паралельно аспірант Іван Липей проводить дослідження фармакокінетики та фармакодинаміки відібраних препаратів, що дозволить сформувати науково обґрунтовану основу для подальших клінічних випробувань.
Таким чином, у межах проєкту формується цілісна наукова екосистема, у якій поєднуються фундаментальні мікробіомні дослідження, цифрові технології та експериментальні фармакологічні підходи, спрямовані на створення персоналізованих стратегій корекції ПТСР.
У нас уже сформована база даних і розроблено технічні умови для визначення продуктів харчування, що можуть знижувати ризик розвитку ПТСР. Наразі ми активно тестуємо ці дієтичні рекомендації, поєднуючи дані про мікробіом, психоемоційний стан і нутрітивні фактори.
Окремий напрям роботи очолює Олександр Миня, який займається налагодженням виробництва пробіотичних препаратів на основі наших власних штамів. Саме він визначив оптимальні умови культивування та ферментації мікроорганізмів, що дозволяє переходити від лабораторних розробок до пілотного виробництва в межах нашого Центру.
Крім того, ми співпрацюємо з Наталією Король, яка за допомогою комп’ютерного моделювання (in silico) підбирає біоактивні молекули з потенціалом впливу на нейробіологічні механізми ПТСР.
У нашій лабораторії ізольовано власні штами мікроорганізмів із пробіотичними властивостями, які вже використовуються у проєкті як основа для створення психобіотичних препаратів нового покоління.
Тож ми рухаємося до створення повного циклу — від фундаментальних досліджень мікробіому до практичних біотехнологічних рішень. Кінцева мета — персоналізовані стратегії профілактики та лікування ПТСР, що поєднують харчові, пробіотичні та цифрові підходи.
— Які аспекти дослідження ви маєте намір поглиблювати надалі?
— Наше головне завдання зараз — статистично довести достовірність отриманих результатів і підтвердити, що наша гіпотеза працює. Ми вже маємо понад 200 біологічних проб, які порівнюємо між собою, щоб отримати надійні дані для підтвердження теорії.
Ми підписали договір про співпрацю з компанією «Біолаб Тех», яка виготовлятиме й випускатиме тести для експрес-діагностики ПТСР. Наразі триває тестування нового компоненту системи, який у разі успіху дозволить створити двокомпонентну модель попередження ПТСР. До завершення проєкту плануємо мати готові прототипи та перевірені алгоритми.
Багато процесів відбуваються паралельно, адже проєкт має обмежені часові рамки. Ми активно беремо участь у наукових і технологічних заходах — зокрема, в Індустріальному хакатоні в Києві, де презентували наші інноваційні рішення, препарати та метаболіти. Саме завдяки цьому заходу ми підписали договір із ТОВ «Фірма “Фавор”» щодо випуску нової лінійки молочної продукції з використанням наших штамів мікроорганізмів із пробіотичними властивостями.
Важливо, що ми працюємо не лише з живими культурами, а й з їхніми метаболітами — саме цей напрям досліджує Максим Івашко, і вже отримано перші позитивні результати.
Ще один перспективний напрям — співпраця з компанією ТОВ «ФрешПлантс», у межах якої ми розробляємо функціональні харчові продукти на основі технологій сіті-фермерства. Зокрема, йдеться про лінійку салатів і зелені, збагачених пробіотичними композиціями, спрямованими на нормалізацію кишкового мікробіому та корекцію стану при ПТСР.
Ми не чекаємо завершення клінічної частини досліджень, щоб розпочати моделювання та впровадження, — усі процеси розгортаються одночасно. Попереду ще багато цікавих ідей і нових напрямів, якими ми обов’язково будемо ділитися з вами.
Розмовляла Ганна Фельцан,
Інформаційно-видавничий центр
